Stargardt’s disease is a genetic disease of the retina. Morbus Stargardt ist eine genetische Krankheit der Netzhaut. ->English version below.
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Filippo Simona, MD, Locarno, Switzerland
Peter Maloca, MD, Lucerne, Switzerland
Stargardt’s disease is a genetic disease of the retina, most common by mutations in the ABCA4 gene. Morbus Stargardt ist eine genetische Krankheit der Netzhaut. Am häufigsten ist eine Mutation im ABCA4-Gen zu finden. Copyright © 2013 GETOCT™ Ltd. All rights reserved.
Die Netzhaut ist eine wichtige Gewebeschicht im Auge. Ein essentieller Teil der Netzhaut wird Makula genannt und ist der Ort des schärfsten Sehens. Nur mit der Makula können kleine Details gesehen werden. Lesen eines Buches ohne eine gesunde Makula ist nicht möglich.
Defektes Gen als Ursache des Morbus Stargardt: ABCA4-Gen
Der deutsche Augenarzt Karl Stargardt hat diese beidseitige Augenkrankheit 1901 in Marburg beschrieben. Der Begriff Fundus flavimaculatus wurde durch den Schweizer Augenarzt Adolphe Franceschetti 1963 eingeführt.
Die Netzhaut ist aufgebaut durch verschiedene Zellen, die in Schichten angeordnet sind. Beim Morbus Stargardt sterben lichtempfindliche Zellen vor allem in der Makula langsam ab (Makuladegeneration). Üblicherweise wird der Begriff Makuladegeneration heute vor allem für einen Verlust der zentralen Sehschärfe bei älteren Personen verwendet. Makuladegeneration entspricht aber eine Gruppe von verschiedenen Krankheiten, welche schlussendlich zu einem ähnlichen Resultat führen: den Verlust des schärfsten Sehens, der in jedem Lebensalter auftreten kann.
Die Ursache beim Morbus Stargartdt ist ein genetischer Defekt, der zu einer übermässigen Ansammlung von Lipofuszin vor allem in den Pigmentblattzellen führt. Liposfuszin wird als “Alterspigment” betrachtet. Damit die Krankheit ausbrechen kann, müssen beide Eltern Träger des Defektes sein. Erhält ein Kind nur von einem betroffenen Elternteil den Gendefekt, so ist es wohl Träger, wird aber selber keine Krankheit entwickeln. Die Stargardt-Krankheit zeigt sich schon in der Kindheit und Jugend. Meistens ist der Verlauf um so langsamer, je später im Leben die ersten Symtome auftreten.
ABCA4-Gen und Rim Protein – Vitamin-A-Dimer-Theorie
Das ABCA4-Gen ist verantwortlich für die Herstellung eines relativ grossen Proteins (sogenanntes Rim Protein). Ein gesundes Rim-Protein ist wichtig den Transport von Vitamin A von den lichtempfindlichen Sehzellen (Photorezeptoren) zu den Pigmentblattzellen (Retinales Pigmentblatt, RPE). Im Pigmentepithel wird normalerweise das Vitamin A rezykliert und wieder genutzt. Beim Morbus Stargardt funktioniert der Vitamin-A-Transport nicht ausreichend, sodass sich Vitamin A-Produkte ansammeln und in der Menge toxisch wirken (“Vitamin-A-Dimer”). Auch bei gesunden Menschen erfolgt eine gewisse Vitamin-A-Dimer-Produktion, doch dauert die Anreicherung mehrere Jahrzehnte, bis eine toxische Schwelle erreicht wird.
Beim Morbus Stargardt führt ein teilweise defektes ABCA 4-Gen zu einem unzureichenden Transport von Vitamin A durch das RIM-Transportprotein. Copyright © 2013 GETOCT™ Ltd. All rights reserved.
Morbus Stargard: eine Krankheit – verschiedene Namen
Verschiedene Namen werden für diese Krankheit verwendet:
-Juvenile Makuläre Degeneration (lat. juvenilis = jugendlich, zeitliches Auftreten schon im jugendlichen Alter)
-Makuläre Dytrophie mit Flecken, Typ 1 (Erscheinungsform beim Betrachten mit dem Augenspiegel)
-Fundus flavi-maculatus (lat. fundus = Boden/Hintergund eines Organs, flavi = gelb, maculatus = befleckt, , beschrieben durch den Schweizer Augenarzt Adolphe Franceschetti 1963)
-”Schießscheibenmakulopathie”oder ” Ochsenaugen-Makulopathie” (deutsch, Erscheinungsform beim Betrachten mit dem Augenspiegel)
-”Bull’s eye” (engl., Erscheinungsform beim Betrachten mit dem Augenspiegel)
-Stargardt’s Disease (engl. disease =Erkrankung)
-SGD (als Abkürzung)
Woran entdeckt man einen Morbus Stargardt?
Es entstehen Probleme mit dem zentralen Sehen, welches verschwommen, verzogen sein kann und durch dunkle Stellen beeinträchtigt ist. Die Gewöhnung von Hell zu Dunkel kann verlangsamt sein. Mühe mit der Nachtsicht, wobei im Vergleich mit anderen Krankheiten das Sehen in der Dunkelheit dennoch relativ gut ist. Das äussere Gesichtsfeld bleibt erhalten, indessen treten Störungen des Farben-Sehens auf. Das Fortschreiten der Krankheit ist sehr unterschiedlich und sehr individuell. Üblicherweise ist der Verlauf langsam, kombiniert mit schneller ablaufenden Episoden, sodass das Lesevermögen verloren gehen kann. Die Krankheit kann im Alter zwischen 6 bis 20 Jahren beginnen, wobei erste Einschränkungen häufig erst ab dem dreissigsten Lebensjahr auftreten.
Die gute Nachricht
Beim Morbus Stargardt bleiben der Sehnerv und die äusseren Bereiche der Netzhaut ohne Schädigung. Deshalb tritt eine vollständige Erblindung praktisch nie ein.
Lipofuszin – “Alterspigment”
Lipofuszin (gr. lipo = Fett, fuscus= dunkle Farbe) wird auch als “Alterspigment” betrachtet. Lipofuszin besteht aus oxidierten Eiweissen und Fetten und ist ein nicht weiter verwertbares oder abbaubares Abfallprodukt. Es zeigt sich als intrazelluläres, gelbbraunes Granulat und ist typischerweise um den Zellkern angeordnet. Es ist in vielen gesunden Geweben wie Nervenzellen, Pigmentepithel des Auges, der Leber und Herzmuskel vorhanden. Die Akkumulation von Lipofuszin im retinalen Pigmentepithel kann ein Warnsignal für eine degenerative Erkrankung des Auges sein.
Selbst im gesunden Gewebe ist ein gewisser Lipofuszinanteil vorhanden, als ein Zeichen des normalen Stoffwechsels und Abbaus von Produkten, insbesondere der Fette (Lipide). Wenn es zu Störungen im Abbau von Lipofuszin kommt, dann sammelt sich Lipofuszin in der Zelle an (Lysosomen) und entwickelt dann seine toxischen Eigenschaften.
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Lipofuscin (gr. lipo = Fett) wird als “Alterspigment” betrachtet. Auch in gesunden Zellen (1) ist Lipofuszin (3) vorhanden, typischweise um den vitalen Zellkern (2) herum. Sammelt sich zu viel Lipofuszin an (4) entstehen toxische Effekte und die Zelle (5) stirbt ab (6). Copyright © 2013 GETOCT™ Ltd. All rights reserved.
Wie wird die Diagnose eines Morbus Stargardt gestellt?
Die sorgfältige Anamnese liefert bereits hilfreiche Hinweise. Eine Kontrolle beim Augenarzt zeigt in einem frühen Stadium oft keine krankhaften Veränderungen. Der Augenarzt überprüft das Auge darum mit diversen Hilfsmitteln:
Sehschärfe (Kurzsichtigkeit-Myopie, Weitsichtigkeit-Hyperopie, Hornhautverkrümmung-Astigmatismus):
Meistens besteht nur eine geringe Fehlsichtigkeit, die mit geeigneten Gläsern korrigiert werden kann.
Augenspiegel (Fundusuntersuchung)
Bei jüngeren Menschen findet sich normalerweise bei der Augenspiegelung ein sogenannter Foveolarreflex, der beim Morbus Stargardt fehlen kann. Im Pigmentblatt wird übermässig viel fetthaltiges, gelbliches Pigment (Lipofuscin) abglagert und zerstört langsam die Pigmentblattschicht, vor allem um das Lesezentrums (Fovea) herum. Diese Veränderung erinnert in der Form an eine Schiessscheibe oder an ein Ochsenauge (“Schießscheibenmakulopathie“, “Bull’s eye“). Zudem sind gelbliche, unregelmäßige Flecken sichtbar. Im Spätstadium können neugebildete Gefässe entstehen (subretinale Neovaskularisationen).
Netzhautfotografie (Fundusaufnahme, Autofluoreszenez AF, Fluoreszenz-Angiograhphie FA)
Zur Dokumentation ist eine Fotografie der Netzhaut geeignet. Weit wichtiger ist die Autofluoreszenz-Fotografie, die im Bereich der zerstörten Pigmentblattzellen dunkle Flecken nachweist. Die Fluoreszenzangiografie zeigt wegen der übermässigen Einlagerung von Lipofuszin in den verbleibenden Pigmentblattzellen eine Blockade der Aderhautfluoreszenz, sogenannte dunkle Aderhaut (“dark choroid”). Neovaskularisationen sind in der Fluoreszenzangiografie rasch erkennbar.
Elektrophysiologische Untersuchungen der Netzhaut
Ein Elektrookulogramms (EOG) bzw. ein Ganzfeld-Elektroretinogramm (ERG) sind im Frühstadium wenig hilfreich. Die elektrische Antwort der zentralen Sinneszellen (Zapfen) im multifokalen Elektroretinogramm (mfERG) sind aber schon früh reduziert.
Therapie:
Die Krankheit kann noch nicht geheilt werden, obwohl viele genetische Behandlungen erprobt werden. Wichtig ist der Schutz der verbleibenden Zellen:
-Nicht Rauchen
-Vitamin reiche Ernährung
-Sonnenschutz (Hut, Sonnenbrille mit Schutz vor UV-Licht und blauem Licht)
-gut korrigierte Brille
-Low vision Hilfen
->Download video Stargardt’s Disease by Dr. med. Filippo Simona, Locarno, Switzerland:
Morbus Stargardt Dr Simona & GETOCT
Defective ABCA4- gene as the cause of Stargardt’s Disease
A German ophthalmologist Karl Stargardt has described this bilateral disease in 1901 in Marburg. The retina is an important layer of the eye. An essential part of the retina is called the macula and is the site of sharpest vision. Only with the macula small details can be seen. Reading a book without a healthy macula is not possible. The retina itself is constructed by different cells. In Stargardt’s disease light-sensitive cells in the macula die slowly (macular degeneration). Usually, the term macular degeneration is now used primarily for a loss of central vision in the elderly. Macular degeneration is a group of different diseases, which ultimately lead to a similar result: the loss of central visual acuity, what can happen at any age.
The cause of Stargardt’s Disease is a genetic defect. Both parents must be carriers of the defect, that the disease can break out. A child of only one affected parent is only carrier, but will not develop the disease itself. Stargardt’s disease usually appears in childhood and adolescence.
ABCA4 gene and Rim protein – vitamin A dimer
The ABCA4 gene is responsible for the production of a relatively large protein (so-called rim protein). A healthy Rim-Protein is essential to transport vitamin A from the light-sensitive photoreceptor cells to the retinal pigment cells (Retinal pigment epithelium, RPE). In the RPE the vitamin A normally is recycled and reused. In Stargardt’s disease the vitamin A transport is insufficient, so that vitamin A products accumulate and toxic effects occur (“vitamin A dimer”). Even in healthy people a certain vitamin A dimer production is present, but the enrichment takes several decades until a toxic level is reached.
In Stargardt’s Disease, a partially defective ABCA 4-gene leads to a lack of sufficiant vitamin A transport by the RIM-transport protein. Copyright © 2013 GETOCT™ Ltd. All rights reserved. Copyright © 2013 GETOCT™ Ltd. All rights reserved.
Stargard’s disease: one disease – different names
Different names are used for this disease:
-Juvenile Macular Degeneration (Latin juvenilis = teen, time occurrence even at a young age)
-Macular-Dytrophie with flecks, type 1 (appearance when viewed with an ophthalmoscope)
-Fundus flavi-maculatus (Latin fundus = bottom/the background of an organ, flavi = yellow, maculatus= with spots)
-”Schießscheibenmakulopathie” (German, appearance when viewed with the ophthalmoscope)
-“Bull’s eye” (appearance when viewed with the ophthalmoscope)
-Stargardt’s Disease (English disease = illness)
-SGD (abbreviation)
The term fundus flavimaculatus was introduced by the Swiss ophthalmologist Adolphe Franceschetti in 1963.
What are the signs of a Stargardt’s Disease?
There are problems with the central vision, which is blurred, can be warped and have dark spots. The adaptation from dark to light can be slowed down. Impaired night vision is detected, but compared to other diseases, night vision is still relatively good. The external visual field is maintained, however, disorders of color vision occur. The progression of the disease is very different and very individual. Usually, the course is slower, the later in life, the first symptoms occur. The disease can begin at an age from 6 to 20 years, with first restrictions often occuring only from the age of thirty. The course is usually slow, combined with faster episodes leading often to legal blindness.
Good news about Stargardt
The optic nerve and the outer areas of the retina remain without damage. Therefore Stargardt almost never causes complete vision loss.
How is Stargardt’s disease diagnosed?
Careful medical history is already delivering useful informations. A visit at the eye doctor at an early stage often shows no pathological changes. The eye doctor checkes the eye therefore with various tools:
Visual acuity (myopia, hyperopia, astigmatism):
In most cases, there is a low refractive error that can be corrected with appropriate spectacles.
Ophthalmoscope (fundus examination)
In younger people a so-called “foveolar reflex” is visible, that can be lacking in Stargardt disease. The pigment layer is excessively filed with a greasy, yellowish pigment (lipofuscin), and destroyed slowly, especially around the reading center (fovea). Lipofiscin is considered as an “aging pigment”. This change in the shape of a disk reminds to a bull’s eye (“bull’s eye maculopathy”). Moreover, yellowish, irregular flecks are visible. In the late stage newly formed vessels may arise (subretinal neovascularization).
Retinal photography (fundus imaging FI, autofluorescence AF, Fluorescence angiography FA)
To document a photograph of the retina is rational. Far more important is the autofluorescence photography, which in the area of destroyed pigment cells proves dark spots or dark areas. Fluorescein angiography shows that because of the excessive storage of lipofuscin in the remaining leaf pigment cells block the choroidal fluorescence, called dark choroid (“dark choroid”). Neovascularization are quickly recognizable in the fluorescein angiography.
Electrophysiological studies of the retina
An elektrooculogram (EOG) and a full-field electroretinography (ERG) are not very helpful in the early stages. However, the electrical response of the central sensory cells (cones) in the multifocal electroretinogram (mfERG) are reduced early.
Therapy:
The disease can not be cured, although many genetic treatments are being tested. Important is the protection of the remaining cells:
-Non-Smoking
-Vitamin-rich diet
-Sun protection (hat, sunglasses with protection against UV light and blue light)
-Well-corrected spectacles
-Low-vision aids
Lipofuscin – “aging pigment”
Lipofuscin (gr. lipo = fat, fuscus= a swarthy or dark color) is considered as an “aging pigment”. Lipofuscin consists of oxidized proteins and fats, and is a further non-usable or degradable cellular waste product. It shows as intracellular, finely yellow-brown granules and is arranged around the nucleus. It is found in many healthy tissues as nerve cells, retinal pigment epithelium, the liver and heart muscle. Accumulation of lipofuscin in the retinal pigment epithelium may be a sign of a degenerative disease of the eye. Even in healthy tissue some degree of lipofuscin is present, as a sign of the normal metabolism and degradation of products, especially the lipids. If there is interference of degradation, then the lipofuscin accumulates in the cell (lysosomes) and releases its toxic properties.
Morbus Stargardt GETOCT. Abnormal deposits of lipofuscin inside the pigment epitelium cells (blue hexagons), lead to a slow destruction of the pigment cells. Normal pigment cells (above). Healthy pigment cells (light blue), diseased pigment cells inside in the macula (brown hexagons, below). Cause is a genetic disorder, a mutation of the ABCA4 gene, which leads to the accumulation of toxic metabolites (lipofuscin, considered as an “aging pigment”). Copyright © 2013 GETOCT™ Ltd. All rights reserved.
Lipofuscin as “aging pigment”. Even in healthy cells (1) lipofuscin (yellow spheres, 3) is seen as a product of the metabolisme and a degradation of metabolites. Lipofuscin is typically arranged around the vital nucleus of the cell (2). In degeneration of retinal pigment epithelial cells (5), to much lipofuscin is stored (4), thus leading to a toxic reaction to the cell (6). The cell dies. Copyright © 2013 GETOCT™ Ltd. All rights reserved.
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